Năm 1926, Nguyễn Thị Vịnh tích cực tham gia phong trào đấu tranh tại Vinh, vận động nữ sinh tham gia bãi khóa, tổ chức lễ truy điệu cụ Phan Châu Trinh. Năm 1927 (khi mới 17 tuổi), Nguyễn Thị Vịnh gia nhập Việt Nam Cách mạng đảng, lấy tên là Nguyễn Thị Minh Khai.

          Đầu năm 1930, Đảng Cộng sản Việt Nam được thành lập, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai trở thành đảng viên lớp đầu tiên của Đảng và được phân công phụ trách công tác tuyên truyền, vận động phụ nữ, huấn luyện đảng viên ở khu vực Trường Thi, Bến Thủy và tổ chức Hội Phụ nữ Giải phóng. Thực dân Pháp và bọn mật thám tăng cường các hoạt động truy lùng, vây bắt nhằm đàn áp phong trào cách mạng, nhưng đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai không hề run sợ. Với bản lĩnh chính trị vững vàng và tài trí thông minh, giỏi ứng biến, đồng chí luôn đi đầu trong công tác vận động quần chúng đấu tranh và huấn luyện, đào tạo cán bộ cho Đảng.

          Cách mạng Việt Nam trong những năm 1931 - 1933 ở thời kỳ thoái trào, cơ quan của Đảng từ Trung ương đến cơ sở ở trong nước gần như không hoạt động được do kẻ thù khủng bố gắt gao. Cùng với các đồng chí Lê Hồng Phong, Hà Huy Tập, Nguyễn Văn Dựt, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai vẫn kiên trì hoạt động, giữ vững tinh thần để nhen nhóm lại ngọn lửa cách mạng, vượt qua khó khăn gian khổ, hy sinh để hoàn thành trọng trách mà cách mạng Việt Nam và Quốc tế Cộng sản giao phó là khôi phục phong trào cách mạng Việt Nam, lập lại các cơ quan lãnh đạo của Đảng trong những năm cách mạng gặp vô vàn khó khăn.

          Tháng 3.1930, đồng chí được cử sang Hương Cảng (Trung Quốc), công tác ở Văn phòng chi nhánh Ban Phương Đông của Quốc tế Cộng sản, nhận nhiệm vụ liên lạc với các tổ chức cách mạng Việt Nam ở trong nước. Từ năm 1931 - 1933, đồng chí bị bọn mật thám Anh ở Hương Cảng bắt giam rồi chuyển giao cho chính quyền Quảng Châu cầm tù. Với tinh thần của người chiến sỹ cộng sản, đồng chí đã khẳng định ý chí kiên cường, đanh thép, nguyện hy sinh bản thân mình vì lý tưởng cộng sản, vì sự nghiệp đấu tranh giải phóng dân tộc. Mặc dù kẻ thù dùng mọi thủ đoạn, từ dụ dỗ, mua chuộc đến tra tấn, đánh đập, nhưng đồng chí vẫn không một lời khai báo để bảo vệ phong trào cách mạng và tổ chức cơ sở Đảng. Ra tù, đồng chí tìm bắt liên lạc với tổ chức Đảng và đến Thượng Hải công tác trong Ban Chỉ huy ở ngoài của Đảng Cộng sản Đông Dương.

          Từ ngày 25.7 - 21.8.1935, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai là đại biểu chính thức tham dự và phát biểu tham luận tại Đại hội VII Quốc tế Cộng sản ở Mátxcơva. Trong thời gian từ năm 1935 đến năm 1936, đồng chí tham gia khóa học ngắn hạn tại Trường Đại học Phương Đông.

          Giữa năm 1937, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai về Sài Gòn hoạt động, làm việc tại cơ quan Xứ ủy Nam Kỳ, được chỉ định làm Bí thư Thành ủy Sài Gòn - Chợ Lớn. Nhận nhiệm vụ mới, hoạt động trong điều kiện vô cùng khó khăn do sự truy lùng, vây bắt của kẻ thù, nhưng đồng chí vẫn luôn bám sát cơ sở, lãnh đạo phong trào phát triển mạnh mẽ. Với tinh thần và thái độ làm việc nghiêm túc, hiệu quả và mang tính nhân văn sâu sắc, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai nhận được sự tin yêu của nhiều đồng chí hoạt động cách mạng cùng thời. Đồng chí là một Xứ ủy viên với tầm hiểu biết rộng, đúc kết và chỉ đạo vấn đề từ thực tiễn rất nhanh và nói thông thạo tiếng Pháp, tiếng Anh và tiếng Quảng Đông. Trong cuộc đấu tranh thành lập Mặt trận dân chủ chống chiến tranh và chống Phát xít ở Sài Gòn những năm 1938 - 1939, Đồng chí đã sát cánh cùng đồng chí Lê Hồng Phong chuẩn bị các báo cáo ở hội nghị cũng như trong cuộc bút chiến trên Báo Dân chúng… Đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai là diễn giả xuất sắc của nhiều buổi mít tinh lớn ở các rạp hát trong thành phố Sài Gòn - Chợ Lớn - Gia Định để bảo vệ quan điểm của Đảng.

          Ngày 30.7.1940, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai bị mật thám Pháp bắt và giam ở bốt Catina, sau đó là Trại giam Phú Mỹ (Sài Gòn). Biết đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai là nhân vật quan trọng nên kẻ thù đã dùng đủ cực hình để tra tấn dã man, nhưng đồng chí vẫn cương quyết không khai ra tổ chức và các đồng chí cùng hoạt động, một mực khẳng định: "Việc này tao lãnh đạo, tao chủ trương, tao làm". Chúng tiếp tục giở những đòn tra tấn hiểm độc nhưng vẫn không thể lay chuyển được ý chí cách mạng kiên cường, sắt thép của nữ chiến sĩ cộng sản. Biến nhà tù thành trường học cách mạng, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai tranh thủ mọi điều kiện để học tập nâng cao trình độ từ các đồng chí bạn tù, đồng thời ra sức tuyên truyền cách mạng đối với những người lầm đường lạc lối trở về với gia đình, dân tộc và tìm theo cách mạng.

          Để giành được độc lập, tự do cho dân tộc, vợ chồng người chiến sỹ cộng sản kiên trung Nguyễn Thị Minh Khai - Lê Hồng Phong đã gác tình riêng vì nghĩa lớn, nguyện hy sinh bản thân cho lý tưởng cộng sản.

          Bị giam hãm trong nhà tù, nhưng với cương vị Bí thư Thành ủy Sài Gòn - Chợ Lớn, Ủy viên Xứ ủy Nam Kỳ, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai vẫn tìm mọi cách liên lạc với bên ngoài, để tiếp tục lãnh đạo cuộc Khởi nghĩa Nam Kỳ. Sau khi cuộc Khởi nghĩa Nam Kỳ bị khủng bố, tòa án thực dân buộc đồng chí nhận tội danh lãnh đạo cuộc Khởi nghĩa Nam Kỳ và kết án tử hình. Trước tòa thực dân, đồng chí dõng dạc, đanh thép khẳng định: "Nước của tôi, cứu nước là có tội, cướp nước là không có tội sao?".

          Không khuất phục được người chiến sỹ cộng sản, sáng ngày 28.8.1941, thực dân Pháp đưa đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai và một số đồng chí lãnh đạo kiên trung của Đảng như: Hà Huy Tập, Nguyễn Văn Cừ, Phan Đăng Lưu, Võ Văn Tần, Nguyễn Hữu Tiến,… xử bắn tại ngã tư Giềng Nước (nay là trước sân Bệnh viện huyện Hóc Môn, Thành phố Hồ Chí Minh).

          Trước pháp trường, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai hướng về phía đồng bào, nói những lời tâm huyết: "Việc chúng tôi làm là chính nghĩa. Vì muốn Tổ quốc tôi được độc lập, dân tôi được ấm no mà chúng tôi làm cách mạng. Chúng tôi không có tội gì". Phút cuối cùng của cuộc đời, đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai vẫn đau đáu trong lòng nhiệm vụ với Đảng, với Tổ quốc, vẫn một lòng mong muốn cho dân tộc Việt Nam có độc lập, tự do. Tấm gương hy sinh anh dũng, kiên cường của đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai đã tô thắm thêm truyền thống vẻ vang, viết lên bản anh hùng ca bất diệt của toàn thể dân tộc Việt Nam và trở thành tấm gương đạo đức cách mạng sáng ngời cho các thế hệ noi theo. Đồng chí Nguyễn Thị Minh Khai sống mãi trong lòng dân tộc Việt Nam.